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    生命科学学院陆健课题组揭示了真核生物uORF的分布特征和进化规律

    发布日期:2021-02-23 17:16 生物论文

    传统上,细胞中的蛋白质是由核糖体翻译的基因的编码区产生的。近年来,通过捕获由核糖体翻译的RNA片段,发现核糖体也可以翻译CDS上游或下游的非翻译区(UTR)和mRNA中的一些非编码RNA。许多研究表明,这些由非编码RNA上的UTR和翻译事件组成的非经典翻译群,在生物的发育调控、应激反应和免疫反应过程以及肿瘤等人类疾病中发挥着重要作用。作为非经典翻译群的主要组成部分,uORF是一个开放阅读框架,起始密码子在5 UTR。陆健课题组长期研究uORF的功能和进化,首次发现uORF的进化是由正选择驱动的,并分析了uORF在果蝇发育中的调控作用,揭示了uORF和miRNA如何结合使用来调控基因表达。在此基础上,邀请课题组发表综述文章,对该领域的研究进行总结和展望[3]。

    虽然uORF在真核生物中普遍存在,但uORF在不同物种和不同基因中的分布仍缺乏系统的研究,uORF的多少翻译产物可能编码功能蛋白尚不清楚。为了解决这些基本问题,课题组研究人员分析了478个物种的高质量基因组注释。通过分析这些物种中鉴定的约1700万个UORFs,研究人员发现真核生物中的UORFs是作为一个整体被纯化和选择的(216种动植物的概况见下图)。对比分析表明,不同物种间uORF的相对数量主要由有效种群大小决定。有效种群较小的物种净化选择能力较弱,实际观测到的uORF更接近预期的uORF数。同一物种不同基因携带的uORF数量差异很大。他们发现一个基因携带的uORF数量主要受基因表达的影响,表达越高,基因携带的uORF数量越少。另一方面,物种中新固定的uORF也是由正向选择驱动的,这种趋势在高表达基因中更为明显。

    参与研究的216种多细胞动植物概况。左图为这些物种的系统发育关系;中间是不同进化分支上35个代表性物种的蛋白质编码基因的5 UTR注释;右图显示了在代表性物种中实际观察到的uORF起始密码子uAUG的数量与预期数量的比率。

    为了区分uORF的主要功能是调控还是编码蛋白,研究人员比较了uORF的起始密码子和开放阅读框的序列。他们发现uORF的起始密码子远比其阅读框本身保守,uORF开放阅读框中非奇异突变和同义突变的比例更符合中性进化。基于此,研究人员得出结论,uORF的主要功能是调节,而不是编码小肽。他们进一步推测,可能编码功能性蛋白质的uORF的比例小于1%,这与质谱数据中难以检测uORF编码的蛋白质的结果一致。

    综上所述,本研究揭示了有效种群规模和基因表达如何与自然选择相互作用,以确定uORF在不同物种和不同基因中的分布。通过分析uORF的序列进化和质谱数据,发现uORF的主要功能是作为顺式调控元件,而不是编码蛋白质。此外,研究还发现,与以AUG为起始密码子的经典uORF相比,以CUG、GUG等密码子为起始密码子的非经典uORF保守性较低,对CDS翻译的抑制作用较弱。这些发现为我们理解uORF的进化和功能提供了许多新的见解。

    研究员陆健是本研究的通讯作者,生物科学学院博士后是第一作者,博士后王(现为湖南大学生物科学学院副教授),博士生吴新凯、唐、吴长城也为这项工作做出了重要贡献。这项工作得到了卫生部的支持


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