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    该研究揭示了合成降胆固醇药物洛伐他汀的合成机的三维结构

    发布日期:2021-02-13 19:23 生物论文

    近日,上海交通大学生命科学与技术学院和微生物代谢国家重点实验室的邓团队在《自然通讯》杂志《自然通讯》上发表了题为《洛伐他汀生物合成的结构基础》的研究论文。本工作采用结构生物学和生物化学相结合的方法对洛伐他汀合成机的三维结构进行了分析,进一步推动了次级代谢巨合酶的结构研究,为新型他汀类药物的衍生提供了蛋白质结构基础。

    他汀类药物是目前临床应用中非常重要的降胆固醇药物,通过特异性抑制胆固醇合成途径限速步骤中的HMG-CoA还原酶,降低胆固醇合成水平。洛伐他汀是预防和治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的有效药物,多年来销售额超过100亿美元。

    二氢莫纳科林L(DML)是洛伐他汀的母核,由高度还原的迭代式聚酮化合物合酶(HR-iPKS) LovB和反式作用烯酰基还原酶LovC合成。单体分子量为335 kDa的LovB包含7个连续的结构域,在9个循环后催化约35个生化反应。在催化过程中,LovB改变了自身结构域的使用和组合,在每个循环中对中间产物进行了不同程度的修饰;起“守门人”作用的LovC和LovB形成蛋白质复合体,保证DML的正确合成。然而,高分辨率LovBC复合体结构信息的缺乏阻碍了人们对这种巨型合酶催化机制的进一步了解。比如LovB是如何迭代地、程序化地执行其催化功能的?LovC和LovB如何形成交互?

    针对以上关键问题,邓院士成功解决了2.91?LovB和3.60?LovBC蛋白复合物的结构与分辨率(图1)。作为第一台完成天然产物合成分析的HR-iPKS机,LovBC复合体呈现面对面的“X”形两体框架,LovB的每个催化域和反式作用LovC的活性位点在左右两侧形成一个L形的完整催化腔。根据对LovB各催化域的深入分析,首次观察到两个KS域之间存在与已知聚酮化合物合酶结构不同的间断底物通道。这种构象可以作为一个开关门,并与其他领域协调,以控制其催化过程中的催化反应。双态DH结构域呈V型,KR结构域底物入口狭窄,完整的CMeT结构域辅因子SAM结合囊清晰可见。

    LovC在洛伐他汀的合成中起着关键作用。研究小组基于LovBC化合物的冷冻电镜密度图,通过计算机对接模拟实验,准确分析了lovbc和lovbc之间的相互作用界面。通过双界面点突变实验和突变后DML消失的观察,首次从蛋白质结构水平论证了LovBC复合物完整催化腔对最终产物正确合成的必要性。


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