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    Cell论文详解!新方法可以在蛋白质组水平上检测功能变化

    发布日期:2021-02-10 08:41 生物论文

    2021年2月10日/生物网络/-在一项新的研究中,苏黎世瑞士联邦理工学院的研究人员对现有的蛋白质组学技术进行了极大的改进,使其能够捕捉蛋白质的所有功能变化。他们的研究为使用这些功能变化作为诊断工具铺平了道路。相关研究成果最近发表在《细胞》杂志上,论文题目为“动态三维蛋白质原位高分辨率揭示蛋白质功能改变”。

    蛋白质在生物细胞中无处不在:这些生命的基石发挥着无数重要的功能。一个人体细胞在任何时候都含有成千上万种不同的蛋白质,每种蛋白质同时存在数百种甚至数千种。

    近年来,科学家们已经成功地使用测量仪器来充分捕捉这种巨大的多样性。如今,细胞、器官甚至整个生物体都可以被一次性筛选出来,以记录整个蛋白质组,换句话说,就是各种蛋白质以及每种蛋白质的数量。传统的蛋白质组学技术也可以确定每个蛋白质物种的丰度如何随着环境条件的变化而变化。

    然而,到目前为止,标准的蛋白质组筛选还不能检测到许多发生在细胞中并导致蛋白质功能变化的分子事件。

    这些事件包括蛋白质本身的化学变化,如磷酸化,以及与其他蛋白质或分子的相互作用。这样的分子事件非常重要:细胞中的许多过程,如信号级联反应,往往完全依赖于各种分子事件,而不是蛋白质水平的调节。这使得细胞能够使用它们现有的组蛋白分子快速适应新环境,而不产生新分子。

    这使得苏黎世联邦理工学院分子系统生物学教授Paola Picotti和她的研究团队推测,结构变化可以作为导致蛋白质功能变化的各种分子事件的指标。

    皮科蒂团队改进了现有的蛋白质组作图方法,使他们可以同时检测蛋白质的所有功能变化,直至最终细节。

    正如他们在这项研究中报告的那样,他们现在已经成功地完成了这项工作。他们的新方法允许人们原位测量许多酶活性分子的相互作用和化学修饰,即直接在细胞液中。

    为了将它们用作分子事件的指标,这些研究人员测量了样本中的蛋白质结构。他们同时测量他们的数量。皮科蒂说,“这样,我们可以捕捉到大多数影响蛋白质功能的事件——覆盖率显著提高。”

    几年前,皮科蒂为这种新方法奠定了基础。她和她的同事使用了一种叫做有限蛋白水解质谱(LIP-MS)的技术,这种技术可以很容易地检测生物样品中大量蛋白质的结构,如酵母细胞质或活检体液。这也使她能够记录同一蛋白质的不同结构。

    为了测试这种新的LiP-MS方法,皮科蒂和她的同事仔细观察了三个完美的系统。他们发现,这种方法不仅可以捕捉所有已知的功能变化,还可以发现以前未知的事件。皮凯蒂说,“这意味着我们现在可以检测到更多已经改变的生物过程,而不仅仅是测量蛋白质丰度。”这使得蛋白质、其改变的结构和功能在未来更有可能被用作有效的生物标志物。

    这些研究人员测试他们想法的一种方法是将酵母细胞暴露在盐胁迫下。短时间后,这些细胞启动了一种特殊的信号途径来应对环境中盐浓度的增加。当这种信号通路被激活时,一些蛋白质被磷酸化,而另一些与其他分子相互作用,而另一些改变它们的活性。这导致蛋白酶结构的变化,进而改变其功能。

    皮凯蒂的团队发现,在酵母中总共3500种不同类型的蛋白质中,有300多种蛋白质在这个实验中改变了它们的形状,只有30种改变了它们的丰度。皮科蒂说,“这意味着细胞在应对短期新刺激或急性应激时不会产生大量蛋白质。相反,它们会重塑现有的蛋白质并改变其功能。”

    一旦盐胁迫被克服,重塑的蛋白质分子就可以恢复到它们的原始状态。因此,随着时间的推移,细胞中蛋白质的数量保持相当稳定。这对细胞来说是好消息,因为它需要大量的时间和能量来产生新的分子。相比之下,重塑它们只需要几秒钟和很少的能量。

    皮凯蒂已经启动了一个研究项目,在人类疾病上测试这种方法。她和她的同事将数百份帕金森病患者的样本与健康人的样本进行了比较,以便在蛋白质结构中找到这种疾病的生物标志物。

    皮科蒂的初步结论是,“在这种情况下,单纯的蛋白质量并没有诊断作用。”健康人和患者体内大多数蛋白质的含量大致相同。然而,当这些研究人员寻找“同一蛋白质的不同结构”时,情况似乎更有希望。从患者身上采集的样本中,许多蛋白质显示出结构变化,这表明该方法有望成为一种诊断工具。然而,它是否也可以用作早期检测的手段仍有待探索。

    这些研究人员已经为他们的方法申请了专利。专门从事蛋白质组学的Bioognosys公司已经许可了这种方法,并成功地将其用作分析药物开发样品中蛋白质结构变化的商业服务。这种新方法也引起了学术界的极大兴趣。皮凯蒂说,“我每周都会收到几名外国研究人员的请求,看看我的实验室能否分析他们的样本。但我们无法满足所有这些要求,因为我们没有这样的能力。”(生物谷

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