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    �自然》主问题!复旦生物医学研究所的表观团队揭示了METTL3调控小鼠胚胎干细胞异染色质形

    发布日期:2021-02-03 12:25 生物论文

    如果基因携带了遗传“密码”,那么当RNA被甲基修饰时,就像戴了一个装饰品。由于其规定,解密后的“外观”并不完全对应原“代码”。甲基修饰RNA的结果是甲基化,甲基化是表观遗传学的重要信号之一。RNA m6A甲基化是近年来RNA领域的研究热点。RNA在染色质中产生,染色质环境的维持对基因组的稳定非常重要。基因组的冷冻区是否存在一个通常被认为是“沉默”的“甲基化开关”?

    上海和上海生物医学科学研究所医学表观遗传学重点实验室年轻研究员沈与牛津大学教授合作发现,METTL3通过调节内源性逆转录病毒Iapez亚组上的异染色质状态来抑制IAPEz元件的转录,这意味着RNA m6A在调节沉默基因组的稳定性中起重要作用。1月27日,相关研究成果以《METTL3调控小鼠胚胎干细胞异染色质》为题发表在《自然》(Nature)《自然》(Mettl 3调节小鼠胚胎干细胞的异质性慢性化)的主刊上。M6A对mRNA的修饰引起了广泛关注,其对mRNA命运的调控涉及其生物学功能的方方面面,包括剪接、转运、降解、翻译等。m6A主要由met L3/met l14复合物催化,目前的研究重点是met L3/met l14对细胞质mRNA的调控。然而,关于METTL3是否以及如何参与调节染色质功能的研究相对较少。内源性逆转录病毒是基因组中的转座子之一,约占小鼠基因组的10%。为了防止这些转座子在基因组中移动并导致基因突变,细胞进化出表观遗传修饰来抑制这些转座子的活性。小鼠胚胎干细胞主要通过H3K9me3和H4K20me3修饰抑制转座子ERV的活性,但是否涉及更多表观遗传修饰的研究相对较少。

    同时发现metl3与IAPEz转座子的结合依赖于metl3的催化酶活性,metl3的各种酶活性突变体不再与染色结合。进一步的研究表明metl3催化IAPEz RNA促进m6A识别蛋白YTHDC1结合染色质,而YTHDC1反过来又促进metl3结合染色质,形成正反馈。

    本文还讨论了裂殖酵母和哺乳动物细胞中YTH蛋白调控异染色质的异同。RNA参与异染色质形成的研究主要集中在裂殖酵母上,裂殖酵母缺乏m6A甲基催化酶METTL3同源物,因此YTH同源蛋白Mm1不识别m6A修饰,而是通过识别RNA上的DSR序列参与异染色质形成。而哺乳动物细胞中的YTH同源蛋白YTHDC1通过识别由METTL3催化的m6A修饰参与异染色质的形成。同时,研究还讨论了m6A修饰可能参与RNA的5’UTR和3’UTR的不同调控作用。图例:METTL3调节异染色质的工作模式。(左)哺乳动物细胞中METTL3/YTHDC1蛋白募集H3K9me3甲基转移酶复合物SETDB1/TRIM28的示意图。(右)参与调控裂殖酵母细胞异染色质形成的Mm1蛋白示意图。

    本工作发现,在小鼠胚胎干细胞ERV中,METTL3可以与IAPEz转座子结合,并且IAPEz转座子上的异染色质状态通过募集SETDB1/TRIM28来维持。

    生物医学科学院和上海医学表观遗传学重点实验室是论文的第一作者,生物医学科学院博士后是论文的第一作者,沈、是论文的合著者。

    原标题:《自然》主刊!复旦生物医学研究所的明显团队揭示了金属硫蛋白3调节小鼠胚胎干细胞异染色质的形成


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