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    Nature:伊博格碱类似物TBG有望在治疗成瘾和抑郁的同时不产生副作用

    发布日期:2020-12-19 13:16 生物论文

      论文通讯作者、加州大学戴维斯分校化学助理教授David Olson说,“是我们已知的影响大脑的最强大的药物。我们对它们的了解之少令人难以置信。”

      伊博格碱是从植物依波加木(Tabernanthe iboga)中提取的。有传闻称,它可以有强大的抗成瘾作用,如减少毒品渴望和防止成瘾复发。但也有严重的副作用,包括幻觉和心脏毒性,根据美国法律,这种药物是附表1的管制药物。

      Olson在加州大学戴维斯分校的实验室是美国为数不多的获准使用附表1物质的实验室之一。他们开始着手构建伊博格碱的一种合成类似物,它既保留了治疗特性,又没有这种迷幻化合物的不良影响。Olson团队通过更换伊博格碱分子的部分成分,研究了一系列类似的化合物。他们设计了一种新的合成分子,并将其命名为tabernanthalog(TBG)。

      与伊博格碱不同的是,这种新分子是水溶性的,可以一步到位地合成。利用细胞培养物和斑马鱼开展的实验表明它的毒性比伊博格碱小,其中伊博格碱可引起心脏病发作,并已造成数人死亡。

      TBG能增加大鼠神经细胞中新树突(分支)的形成,以及这些树突上新树突棘(spine)的形成。这与、麦角酰二乙胺(LSD)、3,4-亚甲基二氧甲基苯丙胺(MDMA)和二甲基色胺(DMT,它是植物提取物死藤水中的活性成分)等药物对神经细胞之间连接的影响类似。然而,TBG并没有引起小鼠的头部抽搐反应,众所周知,这种头部抽搐反应与人类的幻觉有关。

      在抑郁症和成瘾的啮齿动物模型中进行的一系列实验表明,这种新药有希望产生积极作用。这些动物模型---按照美国国家卫生研究院(NIH)的规定进行,并由美国动物管理与使用委员会(Institutional Animal Care and Use Committees)审查和批准---对于调查复杂的精神疾病仍然至关重要。

      被训练饮酒的小鼠在服用一剂TBG后减少了它们的摄入量。大鼠被训练成将光线和音调与按压杠杆获得联系起来。当这种鸦片制剂被拿走后,这些大鼠出现了戒断的迹象,在光线和声音提示下再次按压杠杆。用TBG对这些大鼠进行治疗,对这种鸦片制剂上瘾复发具有长期抑制作用。

      Olson认为,TBG通过改变参与抑郁、焦虑、创伤后应激障碍和成瘾的关键大脑回路中的神经元结构来发挥作用。

      Olson说,“我们一直专注于一次治疗一种精神疾病,但我们知道这些疾病有重叠。也许可以用同一种药物治疗多种疾病。”

      事实上,疗法(psychedelic therapy)近年来一直在吸引新的兴趣。但是,带着患者进行个人“旅行(trips)”既费时又费钱,除了可能的负面影响外,还需要几个小时的密切医疗监督。

      Olson说,“我们需要一种人们可以放在药箱里的药物,这是朝着这个方向迈出的重要一步。”(生物谷

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