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    研究揭示H3K27me3识别与转录抑制调控的新机制

    发布日期:2020-12-15 15:11 生物论文

      组蛋白H3第27位赖氨酸的三甲基化修饰(H3K27me3)是一类重要的转录抑制性翻译后修饰(Post-translational modification,PTM),在生物进程的各个方面发挥作用。传统观点认为,多梳抑制复合体2(Polycomb Repressive Complex 2,PRC2)负责催化并维持H3K27me3;PRC1复合体负责识别H3K27me3并催化组蛋白H2Aub修饰,促进染色质凝集,抑制转录起始复合物的招募,从而抑制转录。然而,近年来的研究挑战了该传统观点,认为除PRC1复合物之外,生物体还有多种识别H3K27me3并调控靶位点沉默的机制。

      研究人员通过质谱筛选,在拟南芥中鉴定到一个由含有BAH结构域蛋白AIPP3、含有PHD结构域的同源蛋白AIPP2和PAIPP2,以及植物特异的RNA Pol II磷酸酶CPL2组成的蛋白复合体(BAH-PHD-CPL2复合体,BPC复合体)。表型分析表明,BPC复合体的突变体呈现不依赖于光周期的早花表型和严重的发育缺陷,表明该复合体对于植物的正常发育和开花是必须的。遗传学证据表明,BPC复合体主要通过抑制开花节点基因FT的表达调控开花,在BPC突变体中,FT的表达呈现组成型上调。

      BAH和PHD结构域主要与组蛋白识别有关。研究发现,AIPP3能够特异地识别结合H3K27me3修饰,并通过结构生物学手段,进一步解析了AIPP3-BAH结合H3K27me3的复合体结构。研究人员通过ITC和结构模拟发现,AIPP2和PAIPP2的PHD结构域特异性识别结合未修饰的H3K4。因此,AIPP3与AIPP2/PAIPP2互作形成一个识别H3K27me3/H3K4me0双修饰的组蛋白阅读器模块BAH-PHD。通过mRNA-seq分析,发现BPC复合体突变后主要造成大量基因表达的上调,显示该复合体是一个转录抑制复合体。与结构生物学的结论一致,从mRNA-seq中上调的差异基因及ChIP实验中,发现BAH-PHD分子模块可以靶向基因组上富含有H3K27me3-H3K4me0修饰的基因,并抑制mRNA的产生。当BPC复合体被破坏时,部分靶点在不丢失H3K27me3的情况下,呈现出表达激活的状态,暗示了BPC复合体作为H3K27me3维持途径的下游,抑制基因转录。通过ChIP-seq和ChIP-qPCR分析,发现BPC复合物特异结合在一类H3K27me3/H3K4me0标记的基因上。

      在BPC复合体中,含有一个已知的植物特异的Pol II磷酸酶CPL2,被报道可去除Pol II最大亚基C末端结构域(CTD)五号位丝氨酸磷酸化(ser5P)。通过Pol II ChIP-qPCR已发表的Pol II NET-seq数据,研究人员发现,BPC复合体的靶基因转录起始位点富含末端未磷酸化的Pol II,但Ser5P-Pol II和Ser2P-Pol II的水平几乎检测不到,说明BPC复合体不影响Pol II的招募,可能影响了Pol II转录的起始。在BPC复合体的突变体中,靶位点Ser5P-Pol II水平显着上调。研究表明,BAH-PHD组蛋白阅读器模块可招募CPL2到被H3K27me3/H3K4me0标记的靶基因,通过去磷酸化Ser5P-Pol II抑制转录。一旦BAH-PHD模块被破坏,CPL2无法在靶点富集。

      该研究首次将H3K27me3的识别直接与Pol II CTD的磷酸化调控相偶联,表明植物体内存在独立于经典PRC2/PRC1-H2AKub1的非典型H3K27me3表观沉默机制。虽然CPL2是一类植物特有的磷酸酶,但这种组蛋白修饰与Pol II PTM的协同机制,可能广泛存在真核生物中。近年来,已有多个课题组报道了BAH-H3K27me3调控模式存在于植物、动物和真菌系统中。植物中,EBS和SHL通过其BAH结构域识别H3K27me3,并和植物特异的PRC1组分EMF1物理互作,同另一种H3K27me3阅读器蛋白LHP1一起,参与经典的PRC2-PRC1途径中。动物中,最近的一项研究显示,BAHD1及BAHCC1(BAHD2)蛋白同样含有识别H3K27me3的BAH结构域,但功能存在差别。BAHD1可与PRC2物理互作,BAHCC1与组蛋白去乙酰化组分形成复合体,同PRC1共同抑制H3K27me3位点的基因表达。上述研究表明,生物体通过H3K27me3调控转录沉默的机制比之前设想的要复杂。(生物谷

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